Intoxication par les Glycosides cardiaques d’origine naturelle

Par Alicia Minns, MD

Introduction

Les stéroïdes cardioactifs ou les glycosides cardiaques sont des composés d’origine naturelle identifiés chez diverses espèces végétales et animales. L’auto-intoxication par les plantes est un problème majeur dans certaines régions du monde, comme l’Asie rurale, tuant des milliers de personnes chaque année. L’un des poisons les plus couramment utilisés pour l’automutilation dans une grande partie de l’Asie du Sud sont les graines du laurier-rose jaune (Thevetia peruviana), et le taux de morbidité et de mortalité est élevé. Il existe plusieurs glycosides cardiaques naturels, notamment le Muguet (Convallaria majalis), la Squille (Drimia maritima), la Digitale (Digitalis sp), le Laurier-rose commun (Nerium oleander) et le Crapaud de Canne (Rhinella marina). Il existe une diversité structurelle parmi ces composés et ils sont sous-classés sur la base de la fraction stéroïdienne, de sorte que ceux avec un cycle lactone à cinq chaînons sont appelés cardénolides tandis que ceux avec un cycle lactone à six chaînons sont appelés bufadénolides. L’ingestion de glycosides cardiaques naturels produit une image cliniquement très similaire à celle de l’empoisonnement à la digitale. Les symptômes et signes généraux comprennent des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales. La principale manifestation clinique potentiellement mortelle est la toxicité cardiaque.

Présentation du cas

Une femme de 46 ans s’est présentée aux urgences avec des vomissements, un engourdissement périoral et une faiblesse généralisée. Elle n’avait aucun problème médical et ne prenait aucun médicament. Elle a déclaré avoir ingéré des œufs de crapaud cuits environ 1 heure avant sa présentation. Sa pression artérielle était de 89/54 mmgHg et sa fréquence cardiaque de 52 battements par minute. Un panel métabolique basique a démontré: sodium 134 mmol / L, potassium 6,8 mmol / L, bicarbonate 18mmol / L. Une concentration sérique de digoxine mesurée à 1,9 nmol / L. Le reste de son travail sanguin n’était pas remarquable. Le patient est devenu progressivement plus désorienté et léthargique. Un ECG a démontré un bloc auriculo-ventriculaire complet. Cinq flacons de fragment Fab spécifique à la digoxine ont été administrés sur recommandation du centre antipoison régional. Elle a été admise aux soins intensifs pour surveillance et s’est rétablie après une courte admission.

Questions

1. Comment les glycosides cardiaques provoquent-ils des dysrythmies cardiaques?
2. Comment un empoisonnement par un glycoside cardiaque naturel est-il diagnostiqué?
3. Comment un empoisonnement aigu est-il traité?

Épidémiologie

L’exposition humaine à des glycosides cardiaques naturels peut résulter d’une ingestion accidentelle, d’une ingestion intentionnelle, de l’ingestion de préparations médicinales et d’une intoxication criminelle. Les intoxications aux lauriers roses sont largement signalées aux États-Unis, en Europe, en Afrique australe, en Inde, en Asie de l’Est, au Sri Lanka et aux îles Salomon. L’automutilation délibérée par ingestion de T. peruviana est devenue très populaire et plusieurs milliers de cas se produisent chaque année, avec un taux de mortalité compris entre 4 et 10%. De plus, des dysrythmies importantes peuvent être retardées jusqu’à 72 heures après l’ingestion, ce qui nécessite des hospitalisations prolongées. Malheureusement, les fragments d’anticorps spécifiques à la digoxine (DigiFab) étant coûteux, ils ne sont pas facilement disponibles dans le monde entier, en particulier dans les pays en développement où les empoisonnements avec ces plantes sont courants. Par conséquent, la prise en charge des patients atteints d’une intoxication grave aux glycosides cardiaques est généralement difficile et coûteuse dans les pays aux ressources limitées.

Malgré leur toxicité, N. oleander et T. peruviana a toujours été utilisé comme abortif, ainsi que comme thérapeutique pour l’insuffisance cardiaque, la lèpre, le paludisme, la teigne et l’indigestion.

Physiopathologie et pharmacocinétique

Les glycosides cardiaques individuels varient considérablement dans leurs propriétés pharmacocinétiques, malgré des similitudes de structure. Les graines de laurier-rose jaune contiennent une variété de glycosides cardiaques, notamment la thévétoxine, la thévétine A et B et la nériifoline. Toutes les parties de la plante contenant des glycosides cardiaques sont toxiques, les racines et les graines contenant généralement le pourcentage le plus élevé de toxines. Ingestion de 5-15 N. les feuilles de laurier rose ont entraîné un empoisonnement mortel. Il a été suggéré qu’une feuille de N. oleander pourrait être toxique pour les enfants, mais plusieurs autres cas non mortels ont été rapportés avec des quantités variables de feuilles, d’extraits, de fleurs et d’extraits de racines. L’ingestion de graines de 8 à 10 T. peruviana peut être fatale pour les adultes, mais il n’a pas été démontré que la quantité de graines ingérées était en corrélation avec le degré de toxicité. Cette mauvaise corrélation pourrait être due à plusieurs facteurs, notamment la variabilité des concentrations de glycosides cardiaques parmi les graines, une absorption limitée par l’intestin, des vomissements chez certains patients après ingestion et des facteurs individuels.

Les glycosides cardiaques se lient à l’ATPase Na+/K+ qui extrude le sodium et importe le potassium dans les cardiomyocytes et sont inactifs. L’inhibition provoque une accumulation de sodium intracellulaire, ce qui augmente le calcium intracellulaire, ce qui induit à son tour une libération supplémentaire de calcium du réticulum sarcoplasmique. Cela conduit à une force de contraction accrue (effet inotrope positif). L’augmentation des ions calcium intracellulaires augmente également le potentiel de membrane de repos de la cellule, ce qui entraîne une augmentation des taux de dépolarisation cellulaire spontanée et d’automaticité. Le myocarde devient irritable et arythmogène. De plus, une augmentation du tonus vagal provoque une bradycardie. L’inhibition de l’ATPase Na + / K + entraîne également une hyperkaliémie. En cas d’intoxication aiguë, le degré d’hyperkaliémie est corrélé à la gravité de la toxicité.

Présentation clinique

Les caractéristiques prédominantes de l’intoxication aiguë comprennent des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée), une faiblesse généralisée, une somnolence et une cardiotoxicité. Les symptômes peuvent apparaître quelques heures après une intoxication aiguë. Les symptômes gastro-intestinaux sont fréquents et l’absence de nausées et de vomissements rend peu probable un empoisonnement grave. L’anomalie cardiaque la plus fréquente en cas d’empoisonnement est la bradycardie sinusale. En cas d’intoxication légère, des modifications subtiles de l’ECG peuvent être observées, telles qu’un aplatissement ou une inversion de l’onde T et une dépression du segment ST. L’empoisonnement modéré se manifeste par un intervalle PR prolongé (bloc cardiaque au premier degré) ou une bradycardie sinusale. Une intoxication grave se manifeste par un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré en raison de l’inhibition du nœud auriculo-ventriculaire. Les décès surviennent en raison d’une fibrillation ventriculaire résistante à une cardioversion électrique ou à un arrêt asystolique. Dans une série d’intoxication intentionnelle au laurier-rose jaune, 56% des 162 patients atteints d’auto‐intoxication intentionnelle ont développé des dysrythmies nécessitant un traitement. L’évolution temporelle de la progression et de la résolution de la cardiotoxicité était variable. La plupart des décès sont toutefois survenus dans les 24 heures.

Diagnostic

L’hyperkaliémie est une manifestation d’empoisonnement au glycoside cardiaque, et bien qu’une concentration plus élevée de potassium soit associée à un risque accru de toxicité, la relation entre la concentration de potassium et la cardiotoxicité est mal définie. La plupart des tests de digoxine sont basés sur des plates‐formes ELISA qui peuvent réagir avec des structures similaires, ce qui peut être utilisé pour déterminer si des glycosides cardiaques naturels non digoxines sont présents. Cependant, la « concentration de digoxine » rapportée peut ne pas être corrélée avec la toxicité car elle reflète une proportion inconnue de plusieurs glycosides cardiaques avec une puissance et une réactivité croisée différentes. La communication avec le laboratoire peut fournir des informations précieuses sur l’étendue de la réactivité croisée avec le test qu’il utilise, y compris des informations indiquant s’il a été testé contre des témoins positifs provenant de sources non digoxines.

Traitement

La prise en charge des patients présentant une intoxication aux glycosides cardiaques suspectée ou connue est compliquée par l’évolution temporelle variable de la toxicité et la relation dose–effet imprévisible. La prise en charge est également compliquée par le fait qu’il existe une variabilité de l’apparition de la toxicité, comme indiqué ci-dessus. Par exemple, la mort est survenue après l’ingestion d’une ou deux graines de laurier‐rose jaune, tandis que d’autres patients ont survécu après avoir consommé 10 graines ou plus sans nécessiter de stimulation ou d’antitoxine anti-digoxine.

Compte tenu de la similitude structurelle des glycosides cardiaques, les traitements sont fréquemment extrapolés à partir de l’empoisonnement à la digitale. Cependant, ces dernières années, il y a eu un nombre croissant d’essais cliniques évaluant l’empoisonnement au laurier-rose jaune. Actuellement, les essais contrôlés randomisés ne sont disponibles que pour l’empoisonnement au laurier-rose jaune, de sorte que les données à l’appui des recommandations d’empoisonnement par d’autres glycosides cardiaques, y compris la digoxine, sont de mauvaise qualité.

En général, les patients présentant une intoxication aiguë doivent être admis dans une zone pour une surveillance cardiaque continue. En raison du risque d’apparition retardée de dysrythmies importantes comme on le voit dans l’empoisonnement au laurier‐rose jaune, il peut être nécessaire de surveiller ces patients jusqu’à 72 h après l’ingestion. Si un patient est asymptomatique, avec un ECG normal et un taux de potassium, le risque de développer un empoisonnement est faible et le patient peut être médicalement éliminé après une période d’observation.

Une dose unique de charbon actif de 50 à 100 g doit être administrée à tous les patients présentant une ingestion aiguë d’une exposition potentiellement toxique, s’il n’existe aucune contre-indication, telle que des vomissements ou une altération de l’état mental. Certains préconisent l’administration de charbon actif quel que soit le moment de l’ingestion. Bien qu’il existe peu de données à l’appui de cette approche, de nombreux glycosides cardiaques naturels ont une phase d’absorption prolongée. Il a été démontré que l’administration de charbon actif à doses multiples (MDAC) augmente la clairance et diminue la demi-vie d’élimination de la digoxine. Il existe des études contradictoires quant à savoir si cela se traduit par un résultat clinique significatif. Il semble raisonnable d’administrer le MDAC s’il n’existe aucune contre-indication (principalement tout risque d’aspiration), mais ne doit pas être remplacé par d’autres traitements décrits ci-dessous.

Des décès ont été rapportés chez des patients hypokaliémiques intoxiqués au laurier-rose jaune. Une hypokaliémie peut être observée chez les patients présentant une intoxication au glycoside cardiaque, due à une diarrhée excessive ou à des médicaments tels que des diurétiques. L’hypokaliémie doit être corrigée car elle augmente la cardiotoxicité.

Dans un empoisonnement aigu, une hyperkaliémie est plus fréquemment observée. Compte tenu du mécanisme d’action des glycosides cardiaques, l’étendue de l’élévation est généralement considérée comme reflétant la gravité de l’empoisonnement. L’hyperkaliémie doit être traitée par traitement standard avec de l’insuline / du dextrose et du bicarbonate de sodium.

Le calcium exogène pour « stabiliser » le myocarde en cas d’hyperkaliémie est généralement recommandé dans d’autres contextes. Théoriquement, étant donné que la concentration intracellulaire de calcium est élevée en cas d’empoisonnement au glycoside cardiaque, l’administration de calcium peut augmenter la toxicité. Les données animales ont rapporté une toxicité accrue, y compris la mort, qui peut être liée à une contraction cardiaque prolongée également appelée « cœur de pierre ». Cependant, les rapports de cas humains n’ont pas noté de complications dues au calcium intraveineux. De plus, dans une étude sur des animaux chez des porcs intoxiqués à la digoxine, le chlorure de calcium par voie intraveineuse n’a pas modifié la mortalité.

L’atropine antagonise l’activation vagale induite par le glycoside cardiaque, augmentant la fréquence cardiaque. Des doses de 0,5 à 1 mg sont utilisées en première intention, mais des doses allant jusqu’à 2-3 mg ont été utilisées pour la bradycardie persistante. Il a été démontré que les fragments d’anticorps spécifiques à la digoxine (DigiFab) sont utiles dans l’empoisonnement au laurier-rose jaune. Le dosage est généralement plus élevé en cas d’intoxication cardiaque naturelle par rapport à la digoxine en raison de la liaison d’affinité plus faible du DigiFab à ces toxines. Le traitement initial consiste en 10 à 20 flacons de DigiFab, avec des doses ultérieures basées sur la réponse clinique.

Une stimulation cardiaque temporaire n’inverse pas l’hyperkaliémie associée à cette toxicité et peut être associée à davantage de complications. L’insertion du fil de stimulation peut également déclencher une fibrillation ventriculaire. De plus, la cardioversion électrique est généralement inefficace chez les patients atteints de dysrythmies ventriculaires malignes provenant de tout glycoside cardiaque et doit être réservée aux cas de dysrythmies ventriculaires réfractaires à d’autres traitements utilisant de faibles niveaux d’énergie.

Les données ne corroborent pas le rôle des traitements extracorporels tels que la dialyse dans l’intoxication par les glycosides cardiaques. Une gamme d’autres traitements ont été testés sur des modèles animaux, mais les données à l’appui d’un effet sont limitées et leur utilisation dans la pratique clinique de routine est rare. Ceux‐ci comprennent l’anticaline, le fructose‐1, le 6‐diphosphate, les agonistes β-adrénergiques (isoprénaline ou salbutamol) et le magnésium.

Discussion des questions de cas

1. Les glycosides cardiaques se lient à la Na +/ K+ ATPase et sont inactifs, ce qui entraîne une force de contraction accrue / une inotropie positive (due à une augmentation du calcium intracellulaire). L’augmentation des ions calcium intracellulaires augmente également le potentiel de membrane de repos de la cellule, ce qui entraîne une augmentation des taux de dépolarisation cellulaire spontanée et d’automaticité. Le myocarde devient irritable et arythmogène. L’augmentation du tonus vagal provoque une bradycardie.
2. Le diagnostic est basé sur des antécédents et un examen physique. L’hyperkaliémie due à l’inhibition de l’ATPase Na + / K + est généralement observée dans les intoxications graves, bien que pas toujours présente. Un taux positif de digoxine dû à la réactivité croisée sur le test ELISA suggère fortement une intoxication dans le cadre clinique approprié.
3. Le traitement consiste en une décontamination GI avec du charbon actif, une correction des anomalies électrolytiques et des fragments d’anticorps spécifiques à la digoxine pour lier la toxine.